De oudste sporen van bewoning stammen uit het neolithicumen omvatten onder meer strijdhamers uit het laat-neolithicum. Ook uit de bronstijd zijn archeologische vondsten gedaan. Bijvoorbeeld een bronzen beeldje van Eponate te paard, gevonden in 1896 bij baggerwerkzaamheden in de Maas. Uit de ijzertijd stammen diverse urnen, terwijl in Maaseik ook Romeinse potten en glaswerk zijn aangetroffen. De heirbaan Maastricht-Nijmegen loopt ten westen van de huidige stad. Langdurige bewoning is er echter niet. Het zwaartepunt van de Merovingische en Karolingische nederzettingen ligt bij Kessenich en Geistingen.
De geschiedenis van het huidige Maaseik begint bij de abdij van Aldeneik, op dat moment gewoon Eike genoemd. Hier wordt omstreeks 700 een klooster gesticht, volgens de legende door Adelard, ten bate van zijn dochters Harlindis en Relindis.
Uit die tijd stamt de vermaarde Codex Eyckensis, een samengesteld evangeliarium uit de 8e eeuw op basis van twee handschriften. De Codex Eyckensis is het oudste boek dat in België bewaard wordt. Het bevindt zich al sinds de 8e eeuw op het grondgebied van Maaseik. Het boek is waarschijnlijk vervaardigd in de abdij van Echternach.
Vanaf 952 zijn het klooster en de bijhorende landgoederen een bezit van de bisschop van Luik. Ten zuidwesten, op een hoogte tussen oude Maasarmen en dichter bij de oude landweg, wordt een nieuwe nederzetting gesticht omstreeks 1230. Sindsdien spreekt men van Alden-Eiken Nieuw-Eik.
Dit Nieuw-Eik overvleugelt al gauw zijn voorganger; dankzij de hogere ligging verleent de graaf van Loon er stadsrechten aan (1244) opdat er zich een sterke grenspost tegen Gelre ontwikkelt. Bovendien schuift de Maas, indertijd een drukke vaarroute, ter hoogte van Aldeneik weg van het dorp. Nieuw-Eik wordt zo 'Maas-Eik', dat wil zeggen 'het Eik dat (wel nog) langs de Maas ligt'. Maaseik wordt een welvarende stad en een van de Goede Steden van het prinsbisdom Luik. Graaf Arnold IV van Loon bouwt er een verblijfplaats, die later wordt versterkt tot burcht. In 1373 is reeds sprake van zo'n castrum de Eyke, dat in de nasleep van de Luiks-Bourgondische Oorlogen echter gesloopt moet worden (1469). In deelgemeente Opoeteren liggen nog wel de overblijfselen van het jachtkasteel De Schans. Het middeleeuwse Maaseik is een handelscentrum, dankzij diverse markten (vanaf 1265), waaronder een lakenhal (vanaf 1347) ten dienste van de lokale lakenindustrie, en dankzij een Maashaven.
Algemeen wordt aangenomen dat Maaseik inderdaad de geboorteplaats is geweest van Jan van Eyck (°1390, +1441) en zijn enigmatische broer Hubert van Eyck (°1370, +1426). Enkele geschriften uit de 16e eeuw, dus ruim een eeuw na Van Eycks dood ontstaan, bevestigen deze veronderstelling. De 16e-eeuwse kroniekschrijver Marcus van Vaernewijck beschrijft het als volgt: "maer hy was van nativiteyt uut dat ruydt Kempenlant van een verworpen stedekin gheleghen by de Rivier van der Mase... dit stedekin is ghenoemt naer die zelve Riviere Maseyck waarnaer hy ende zijn broeder toeghenoemt waren van Eyck". Ook de Gentse kunstschilder en rederijker Lucas d'Heere schrijft: "Van Maesheyc gheboren den Vlaemschen Apelles" en verder "Die uut dat onnosel [in de toenmalige betekenis van 'onooglijk'] Maesheyc is becleven". De hypothese wordt verder door nog wat secundaire elementen ondersteund die haar toch een grote geloofwaardigheid verlenen. Zo zijn er de studies over het "dialect" van Jan van Eyck. Deze zijn op twee bronnen gebaseerd: de (naar men aanneemt eigenhandig) geschreven indicaties op de getekende studie (Dresden, Kupferstichkabinett) voor het portret van kardinaal Niccolo Albergati, en op het devies "Als ich can" dat op vele van de originele lijsten van Jans bewaarde werken voorkomt. Deze studies wijzen eenzijdig naar een Maaslands dialect. Een tweede element is het feit dat Jans dochter Livina in 1449 in Maaseik in het klooster trad. Dit wijst er op dat de banden tussen de familie Van Eyck en hun streek van herkomst nog levendig moeten zijn geweest, zelfs na de dood van Jan.
De stad krijgt ook met krijgsverrichtingen te maken. Maaseik wordt bezet door de troepen van Karel de Stoute(1467) en wordt na de Bourgondische periode een fel bevochten stad (1482–90) in de strijd tussen de troonpretendenten Marck en Horne. In 1492 wordt eindelijk vrede gesloten, waarna men in 1501 overgaat tot de herstelling van de zwaar beschadigde wallen van Maaseik. Op economisch vlak volgt een periode van bloei. Reeds in 1476 vestigen de Kruisheren zich in Maaseik. De lakenhandel bloeit weer op, mede door de huisnijverheid.
De tweede helft van de 16e eeuw brengt opnieuw troebelen. Aan het einde van de Gelderse Oorlogen steken Brabantse troepen bij Maaseik de Maas over (1542). De Reformatie begint voor Maaseik met het anabaptisme, uitgedragen door de Maaseikenaren Dionysius Vinne (of Vinnius) en Jan van Kempen(of Campanus). De naburige Visserweert vormt een toevluchtsoord voor anabaptisten. Het calvinisme wordt gemarkeerd door het optreden van de prediker Herman Moded in 1566. In steden als Hasselt, Maastricht en Maaseik vindt de calvinistische leer veel aanhang. Een opstand breekt uit; Hasselt en Maaseik verkiezen gereformeerde burgemeesters. Wanneer prins-bisschop Gerard van Groesbeek troepen stuurt, aanvaardt Maaseik de vredesvoorwaarden (26 april 1567). Groesbeek stelt geen vervolging in, maar in 1596 moet de gereformeerde gemeenschap Maaseik alsnog verlaten.
Intussen is de Tachtigjarige Oorlog losgebarsten. Maaseik blijft gespaard bij Oranjes expedities rond Stokkem (1568) en Roermond (1572), maar wordt wel geplunderd door het Gelderse leger onder bevel van Adolf van Nieuwenaer (1584). Aan het einde van de oorlog legert Karel IV van Lotharingen troepen in de streek (1643–54). Meermaals breekt bovendien de pest uit, waardoor het inwonersaantal sterk terugloopt. Tijdens de Hollandse Oorlog wordt Maaseik ingenomen (1672) en zelfs zwaar versterkt door Vauban. Bij het vertrek van de Fransen (1675) blijft de stad verarmd achter. Van 1677 tot 1681 wordt ze nogmaals bezet, door de Staats-Duitse troepen van de Alliantie. Vervolgens kent Maaseik haar zwaarste stadsbrand ooit (6 mei 1684): bijna een derde van de woningen wordt vernield. Tijdens de Negenjarige Oorlog valt de stad opnieuw ten slachtoffer aan plunderende en brandstichtende troepen.
Ook de 18e eeuw brengt strijd, beginnend bij de Spaanse Successieoorlog, waarin Maaseik door de Staats-Britse troepen van Marlborough wordt bezet (1702–12). In 1734 en 1740 zijn het dan weer Duitse troepen die Maaseik bezetten. Daarna wordt het rustiger, maar de armoede blijft groot, mede door misoogsten. In deze context ontstaan de Bokkenrijdersbenden. De 'eerste bende' (1780–85) staat onder leiding van de Maaseikenaar Henricus Houben, schoenmaker van beroep en bewoner van het huis Markt/Boomgaardstraat. Zijn bende omvat een 40-tal leden, onder andere afkomstig uit Ophoven. In 1785 wordt Houben gevangengenomen en vermoedelijk pleegt hij zelfmoord in de gevangenis. De 'tweede bende' (1790–94) wordt door drossaard Clerckx op wrede wijze opgerold. Meer dan dertig mensen, waaronder veel Maaseikenaars, worden opgehangen. Oud-burgemeester Dionysius van Carlo wordt eveneens beschuldigd van deelname. Bij een foltering bekent hij, maar later herroept hij de bekentenis en pleegt in de gevangenis zelfmoord.
Op 17 september 1794 wordt het Maasland ingenomen door de Frans-revolutionaire troepen onder leiding van Boisset. Op dat moment kent Maaseik vele kloosters, waaronder het Agnetenklooster, voortgekomen uit een begijnhof (sinds 1429), het Kruisherenklooster (vanaf 1476), het Sepulchrijnenklooster (sinds 1495), het Minderbroedersklooster (sinds 1626) en het Capucijnenklooster (sinds 1626). Al deze kloosters worden op last van de Franse overheid opgeheven (1797). In de Franse tijd is Maaseik een kantonnale hoofdplaats in het arrondissement Roermond. In 1815 wordt het een van de acht provinciale steden van de beide Limburgen.
Later lijdt Maaseik economische schade, wanneer krachtens de 24 Artikelen het achterland over de Maas aan Nederland valt. In 1874 opent het station Maaseik, vanwaar spoorlijn 21A naar Hasselt voert. In 1889 krijgt Maaseik een Maasbrug, op dat moment een van de weinige vaste oeververbindingen. Vanaf dan klaart de economische toestand op. Op 1 januari1977 fuseert Maaseik met de gemeenten Neeroeteren en Opoeteren. Zoals elders in het Maasland speelt de ontginning van grind een grote economische rol. Aanvankelijk gebeurt dit door middel van baggerschepen in het rivierbed van de Maas – waardoor deze nu veel dieper en breder is dan vroeger – maar na 1950 in de uiterwaarden, wat leidt tot uitgestrekte Maasplassen zoals deze te Heerenlaak. De grindwinning wordt in Maaseik stopgezet omstreeks 2000, waarna de Maasplassen zijn heringericht voor waterrecreatie.
